La medicina personalizada y los contenidos de Genética en el currículum del Grado en Medicina.

Dr Javier Sierra Isturiz. Es profesor de Genética Médica en la Facultad de Medicina de la Universidad Francisco de Vitoria

Resumen: El articulo revisa la utilidad de la genética para un clínico general, tanto en el diagnostico como en la terapéutica médicas. Igualmente, dada la gran variabilidad interindividual existente en la respuesta a los fármacos (en términos de eficacia o de seguridad), los conocimientos sobre la farmacogenómica (el estudio de cómo la constitución genética de una persona afecta a su respuesta a los fármacos), deberían incorporarse de una manera más clara y contundente en los estudios de medicina. El autor concluye con una propuesta para introducir la genética en los estudios de medicina que supere la tradicional asignatura de genética impartida en los primeros años del grado, introduciendo además una genética clínica de enfoque diagnóstico y terapéutico en cursos superiores.

Personalized Medicine and the contents of Genetics in medical curriculum 

Abstract: The article reviews the utility of genetics for a clinician, both in medical diagnosis and therapeutics. Similarly, given the great inter-individual variability in drug response (in terms of efficacy or safety), knowledge about pharmacogenomics (the study about how a person´s genetic background affects his or her response to drugs), should be incorporated in a clearer and more forceful way in medical studies. The author concludes with a proposal to include genetics in medical studies that goes beyond the traditional genetics subject taught in the first years of medical degree, also introducing a clinical genetics course with a diagnostic and therapeutic approach in higher courses.

Mi abuelo fue médico rural en un pueblo de Navarra. Si le hubiéramos preguntado si ejercía la medicina personalizada hubiera respondido con un sí rotundo: conocía el nombre de sus pacientes, de sus hijos, su situación económica y personal, incluso el nombre de algunas de sus vacas. Sin embargo, rara vez se quedaba conforme con el diagnóstico o el tratamiento que ofrecía a estas personas; “me falta conocimiento”, le escuché decir. La medicina personalizada, tal como la entendemos en el año 2023, se define como «la aplicación de los datos genómicos y moleculares para una aproximación más certera al estado de salud de la persona, determinar su predisposición a una enfermedad y facilitar el descubrimiento y ensayo clínico de nuevos fármacos”¹ Este concepto descansa en el enorme progreso de las técnicas de secuenciación del ADN, a partir del Proyecto Genoma Humano, que ha permitido el  avance en el conocimiento de la estructura y expresión del material genético.

¿Cuál es la necesidad de que un estudiante de medicina, futuro médico de familia tenga el conocimiento de los conceptos y técnicas de la genética molecular y de la genómica? A continuación, presentamos los principales aspectos sobre los que este conocimiento puede tener un impacto a lo largo de la vida del paciente.

Diagnóstico

En España hay más de tres millones de personas con enfermedades poco frecuentes cuya causa es una alteración en el genoma. Sin embargo, un paciente con una de estas enfermedades espera una media de cuatro años hasta obtener un diagnóstico, tras pasar por varias consultas, lo que se conoce como odisea diagnóstica. Por otro lado, el diagnóstico temprano de estas enfermedades evitaría tratamientos deletéreos. Por ejemplo, el caso de la niña que se inicia con debilidad muscular en las manos, progresiva, cuyo hermano murió con los mismos síntomas; tras secuenciar su ADN se descubrió que la enfermedad estaba causada por una mutación en el transportador de la riboflavina. El tratamiento es relativamente sencillo: tomar vitamina B2 en grandes cantidades. Sin el diagnóstico preciso ningún tratamiento hubiera sido efectivo, la debilidad muscular se hubiera extendido hasta el aparato respiratorio y habría muerto en tan solo unos años.

El análisis del genoma no solo es procedente para el diagnóstico de enfermedades raras sino para el de enfermedades comunes, puesto que todas las enfermedades (excepto los traumatismos) tienen un componente genético². Los siguientes titulares están sacados de la prensa diaria: “La oncología pasa de estudiar la célula a concentrarse en los genes”³, “La foto molecular del tumor mediante secuenciación masiva hace avanzar la medicina personalizada”⁴. O incluso como una prueba rutinaria: en el caso de un varón con enfermedad tromboembólica, con antecedentes de trombosis venosa profunda, se le analizó la secuencia del gen de la protrombina y… ¡bingo!, se le detectó un alelo mutante dominante en dicho gen. Con esta información el paciente puede adecuar su estilo de vida a esta predicción de riesgo. 

La siguiente tabla muestra aquellas herramientas de diagnóstico con las que un estudiante de medicina (o médico de familia) debería familiarizarse para requerir un análisis genético y comprender la información presente en el mismo. 

Herramienta	Descripción
OMIM  https://www.omim.org/	Base de datos de enfermedades genéticas y de sus genes asociados
ClinVar https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/	Base de datos de variantes alélicas humanas y su asociación con la salud.
RefSeq https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/	Base de datos de secuencias de DNA, RNA y proteínas.
Ensembl https://www.ensembl.org/index.html	Navegador genómico.
Cariotipo y bandeado G	Detección de anomalías cromosómicas (número, grandes reordenamientos, pérdidas o ganancias de material genético a partir de 5-10Mb)
Hibridación in situ fluorescente (FISH)	Detección de pérdidas o ganancias de material a partir de 500Kbs-1Mb.
PCR	Amplificación de una secuencia específica de DNA
(RT-) qPCR	Análisis cuantitativo del número de copias de una secuencia de DNA o de un RNAm (RT)
PCR-RFLP	Detección de variantes alélicas a partir de polimorfismos en la longitud de fragmentos de restricción (RFLP)
QF-PCR	Amplificación de microsatélites (VNTRs) para el diagnóstico prenatal rápido de las aneuploidías.
MLPA	Detección de deleciones o duplicaciones en los exones de un locus.
array-CGH	Detección de pérdidas o ganancias de material genético. Resolución variable, a partir de 50Kbs.
Secuenciación Sanger	Obtención de la secuencia de nucleótidos de un fragmento de DNA
Secuenciación masiva (NGS)	Secuenciación simultanea de millones de fragmentos de DNA.
Paneles personalizados (aCGH, Sanger o NGS)	Estudios dirigidos a un conjunto de genes relacionados con una patología.

Tratamiento 

El conocimiento del genoma permite nuevos abordajes para tratar patologías cuya causa es una alteración del DNA del paciente.  Mientras que con la terapia convencional se tratan las consecuencias de la mutación, con la terapia génica se trata la mutación. Este tipo de terapia se incluye dentro de las denominadas terapias avanzadas, definidas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) como medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular). Según la manera de administrar el medicamento de terapia génica se puede hablar de terapia génica in vivo y terapia génica ex vivo. En el primer caso, los vectores que incluyen copias funcionales del gen que se encuentra mutado en el paciente se administran directamente en el mismo para que alcancen las células diana. En el segundo caso, las células diana se extraen del paciente y en el laboratorio se ponen en contacto con los vectores que portan el material genético terapéutico, y una vez que se han modificado se reinfunden al paciente (Figura 1).

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El estudiante de medicina debería estar familiarizado con las herramientas de terapia génica que hoy en día se están utilizando en la clínica. Destacaríamos la edición génica mediante CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats)/Cas9 en la que una molécula «guía»  de ARN diseñada a priori, se introduce en las células del paciente y reconoce la secuencia objetivo específica de ADN, cortándola mediante la enzima Cas9. Una vez que se corta el ADN se utiliza la propia maquinaria de reparación de la célula para eliminar fragmentos de material genético, o para realizar cambios en el ADN reemplazando un segmento existente con una secuencia corregida. Su desarrollo fue merecedor del premio Nóbel de 2020 a las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuel Charpentier.

Asimismo, resulta relevante la terapia mediante células CAR (chimeric antigen receptors)-T, aplicada con éxito en leucemias y linfomas. Consiste en modificar el receptor de las células T (TCR) mediante ingeniería genética para que reconozca de manera específica los antígenos de las células tumorales. De esa manera las células T recombinantes reconocerían y destruirán las células tumorales.

Actualmente hay 1473 ensayos clínicos de terapia génica y 30 medicamentos aprobados por la administración de alimentos y medicamentos (FDA) de los EE.UU.⁶ Por ejemplo, Luxturna, aprobado por la agencia europea del medicamento, consiste en un virus adenoasociado portador del gen RPE65. Está indicado para pacientes con distrofia de retina debido a la mutación en este gen y se administran 1,5 x 10¹¹ partículas virales, mediante inyección bajo la retina⁷.  

Farmacogenómica

Los índices de eficacia de los distintos fármacos suministrados en EE. UU. oscilan entre el 25% y el 80%. En el caso de los diez fármacos de mayor venta, por cada persona en la que el tratamiento fue efectivo, entre 3 y 24 individuos no mostraron respuesta. En cuanto a la seguridad de los medicamentos, las reacciones adversas representan aproximadamente el 6,5% de los ingresos hospitalarios en adultos, cifra que aumenta hasta >15% cuando nos centramos en las personas con multimorbilidad ⁸. Por tanto, la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos ya sea en términos de eficacia o de seguridad es frecuente, encontrándose entre las razones de esta variabilidad interindividual los factores genómicos. 

La farmacogenómica es el estudio de cómo los genes afectan a la respuesta de una persona a los fármacos, con el objetivo de desarrollar medicamentos y dosis eficaces y seguras que se adapten a la composición genética de cada persona ⁸. 

Un ejemplo sería la administración de estatinas para reducir el colesterol. Las estatinas son transportadas al hígado por una proteína producida por el gen SLCO1B1. Algunas personas tienen una mutación en este gen que hace que el hígado absorba menos cantidad de una estatina llamada simvastatina. Cuando se toma en dosis elevadas, la simvastatina puede acumularse en la sangre y causar problemas musculares, como debilidad y dolor. Así, antes de recetar simvastatina, el médico puede recomendar una prueba genética del gen SLCO1B1 para comprobar si la simvastatina es la estatina más adecuada o para determinar qué dosis sería la procedente.

Por situaciones como esta, la implantación de la farmacogenómica en la práctica clínica es actualmente un objetivo en muchos países de todo el mundo. Sin embargo, el principal desafío de su puesta en práctica se encuentra en la enorme brecha de conocimiento en genómica del personal sanitario.

Propuesta y conclusión

En los planes de estudio de la mayoría de las facultades de Medicina, la asignatura de Genética se imparte en primer o segundo curso, siendo parte de sus contenidos los de una Genética general de finales del siglo XX (leyes de Mendel, análisis de proporciones fenotípicas, etc.). Puesto que nos encontramos en un momento de cambio en el ámbito de la asistencia sanitaria, en el que la era «post genómica» permite nuevas herramientas de diagnóstico y tratamiento en función de las características de cada individuo, la asignatura de Genética debería tener un enfoque diagnóstico y terapéutico. 

Así, los contenidos sobre la estructura y expresión del material genético podrían incorporarse a una asignatura anual de biología molecular de la célula, en los primeros cursos. Por el contrario, los contenidos relacionados con el diagnóstico, la terapia génica, la farmacogenómica y el asesoramiento genético, deberían formar parte de una asignatura de Genética Clínica, dentro del bloque de asignaturas “clínicas”, como puede ser una Radiología, en cursos superiores. Igualmente, la asimilación de estos contenidos, considerados “difíciles” por los estudiantes, resultaría más exitosa al trasladarlos a un contexto y a un estadio de mayor madurez del alumno.

En conclusión, consideramos que el conocimiento de los conceptos y técnicas de la Biología Molecular, así como la valoración de la perspectiva genética y genómica sobre la salud y la enfermedad, constituyen un marco de aprendizaje continuo, imprescindible para el futuro médico. Parafraseando al Dr. Federico Martinón Torres, jefe del Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Santiago: “En medicina, si no te formas estás abocado a la mediocridad. Pero, sobre todo, tus pacientes estarán abocados a la mediocridad de su médico”.

Referencias

1. The precision medicine initiative. https://obamawhitehouse.archives.gov/precision-medicine.
2. Sociedad Americana de Genética Humana. https://www.ashg.org/discover-genetics/medical-genetics/#:~:text=Medical%20genetics%20is%20any%20application,respect%20to%20specific%20genetic%20backgrounds.
3. El País. 17 de junio de 2016.
4. El País. 30 de octubre de 2021.
5. Informes Anticipando. Terapias avanzadas: terapia celular y terapia génica. Fundación Instituto Roche. 2020.
6. https://www.clinicaltrials.gov/search?cond=Gene%20Therapy
7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/luxturna-epar-medicine-overview_es.pdf
8. Pirmohamed M. Pharmacogenomics: current status and future perspectives. Nat Rev Genet. 2023 Jun;24(6):350-362. doi: 10.1038/s41576-022-00572-8.